我們可能會認為自己是靜態(tài)的生物，但實際上我們機體的細胞處于持續(xù)的流動之中，機體皮膚和腸道的外層組織每隔幾周都會被替換，紅細胞在替換之前都會在機體中循環(huán)大約100天，而肝臟和脂肪細胞往往壽命較長，每一個肝臟細胞都可以生存超過1年時間，而脂肪細胞的平均壽命為10年，在我們一生過程中這些細胞會反復地替換更新，在個體正常的一生中有大約一半的心臟細胞都會被替換；當健康組織因受傷而缺失時，新生細胞就會去修補這些損傷，那么正常的細胞更新和器官平衡的生物學過程到底是怎樣的？機體損傷后是什么控制著機體的損傷修復？等等一系列問題都是再生醫(yī)學研究領(lǐng)域所要研究的重點問題。
近半個世紀以來，科學家們都知道干細胞是我們機體中至關(guān)重要的成員，干細胞可以自我更新來維持其數(shù)量恒定并且不斷分化為特殊類型的細胞，進而組裝形成機體的組織和器官，這些新生的器官和組織對于機體壓力或損傷后的修復非常重要；研究者認為，再生醫(yī)學研究的zui終目的就是利用干細胞的再生潛能來治療或治愈多種疾病。盡管當前研究人員在理解這些多能干細胞的潛能上取得了巨大進步，但實際上我們距離可以治愈疾病還相差甚遠，其中一個原因就是研究并不能夠充分考慮并且揭示干細胞周圍生物環(huán)境的變化情況。
很多年來，干細胞生物學家都將目光聚焦于研究干細胞的本質(zhì)屬性，以此來探究為何干細胞具有再生能力且可以分化成為一系列不同類型的細胞，隨著研究者逐漸發(fā)現(xiàn)一系列對干細胞多能性非常重要的基因和蛋白時，他們卻忽視了干細胞所處的生境（干細胞微環(huán)境），但附近的細胞、分泌蛋白、細胞外基質(zhì)、循環(huán)代謝信號比如氧氣和葡萄糖、多種物理參數(shù)比如剪應力和組織強度都會影響干細胞的行為。
其中的一項研究例子就是研究者發(fā)現(xiàn)，哺乳動物干細胞環(huán)境實際上是腸道的干細胞生境，由于腸道干細胞具有快速的細胞分裂效率及快速的遷移速度，因此小腸上皮組織是機體中zui快速的自我更新組織，但如果沒有帕內(nèi)特細胞（Paneth cells）的幫忙，該系統(tǒng)似乎并不會正常工作，帕內(nèi)特細胞是腸道干細胞產(chǎn)生的四種類型細胞中的一種，其處于干細胞生境中，并且可以分泌必要的蛋白質(zhì)來促進腸道干細胞的生長，帕內(nèi)特細胞的遺傳失活可以引發(fā)腸道干細胞總量的降低。
除了生境中的特殊細胞，干細胞還會有規(guī)律地同機體中運動擴散的免疫細胞“*”相互作用，從傳統(tǒng)角度來講免疫系統(tǒng)被認為是機體抵御病原體入侵的zui主要的防線，如今科學家們認為免疫系統(tǒng)對于組織恒定和組織愈合非常必要，甚至是在感染不存在的情況下依然如此，研究者認為，多種免疫細胞可以幫助控制干細胞的行為。免疫細胞在干細胞生境中所扮演的具體角色要視情況而定，是否巨噬細胞和T細胞可以確保自我平衡、促進組織再生或介導形成組織修復，這依賴于不同物種及其發(fā)育階段。免疫細胞所分泌的分子及其對再生的效應同樣會發(fā)生改變，而這也依賴于有機體和組織的不同。在某些癌癥中，免疫細胞甚至會和機體對抗，從而促進癌癥的生長和擴散；因此理解免疫系統(tǒng)在干細胞生物學中的角色可以幫助臨床醫(yī)生和科學家們更好地理解機體損傷的反應或機體穩(wěn)態(tài)失衡的原因，同樣對于開發(fā)新型干細胞療法來治療多種疾病也會提供新的線索和思路。
如何維持自我平衡
大腦也可以以來免疫細胞來調(diào)節(jié)正常細胞的更替，但曾經(jīng)研究者認為這只會在哺乳動物胚胎發(fā)育和階段發(fā)生，如今研究者認為神經(jīng)發(fā)生在成年后海馬體的齒狀回和側(cè)腦室的室下區(qū)域都會發(fā)生，這兩個大腦結(jié)構(gòu)是神經(jīng)干細胞的寄居地，對調(diào)節(jié)成年機體神經(jīng)發(fā)生的細胞機制進行調(diào)查后，研究者發(fā)現(xiàn)免疫細胞在海馬體依賴的學習和記憶功能的發(fā)揮上扮演著重要角色。在多種組織中對于機體穩(wěn)態(tài)非常重要的一部分就是分化細胞類型的不斷替換和補充，如今研究者們發(fā)現(xiàn)，位于干細胞生境中的免疫細胞對于該過程非常重要，比如骨髓中的特殊巨噬細胞就可以同成紅血細胞保持著直接接觸的關(guān)系，一旦缺失這種細胞間的接觸，成紅血細胞就不會正常發(fā)育成熟，而且也不會重新注入到血液中形成新的紅細胞，同樣這種缺失也會導致再生障礙性貧血的發(fā)生。
在青春期期間免疫細胞對于個體的發(fā)育至關(guān)重要，在青春期開始階段，卵巢激素會刺激導管結(jié)構(gòu)的分叉及延伸，與此同時不同的免疫細胞，比如肥大細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞都會遷移到導管周圍的區(qū)域，而且對小鼠機體肥大細胞和巨噬細胞的遺傳學和藥理學干擾結(jié)果都表明，青春期發(fā)育期間，這些免疫細胞對于正常的導管分叉和增殖延伸都非常重要；肥大細胞可以分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，這些酶類對于發(fā)育中導管周圍膠原纖維的破碎和在組裝都非常重要。
研究者認為，對于骨髓、及大腦的深入研究會發(fā)現(xiàn)，干細胞的免疫生境在維持機體器官穩(wěn)態(tài)平衡的過程中扮演著重要角色，在正常狀況下，其可以在細胞過剩及之間建立一種穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，但一旦這種平衡被打破后會發(fā)生什么，研究者并不清楚。
如何應對傷害？
來自魏茨曼科學研究學院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物的海馬體神經(jīng)再生和T細胞及小膠質(zhì)細胞的募集之間存在直接的關(guān)聯(lián)，從另一方面將，免疫缺陷的小鼠往往會表現(xiàn)出海馬體神經(jīng)再生的損傷表現(xiàn)，而這會導致小鼠出現(xiàn)較差的空間學習和記憶任務處理能力。目前研究人員并不清楚在海馬體神經(jīng)再生期間免疫細胞如何影響神經(jīng)干細胞生境，然而由于僅有一部分新生神經(jīng)元可以整合入海馬體的回路中，因此大部分的細胞都會經(jīng)歷細胞凋亡的過程，研究者認為，小膠質(zhì)細胞可以通過快速吞噬凋亡的新生神經(jīng)元細胞來對海馬體神經(jīng)再生進行塑形。
名為嗜酸細胞的循環(huán)免疫細胞可以指導纖維/脂肪形成祖細胞（FAPs）產(chǎn)生成纖維細胞和可以堆積形成膠原的脂肪細胞，并且分泌生長因子來支持肌肉纖維再生；同時T細胞還會分泌雙向調(diào)節(jié)因子來指導衛(wèi)星細胞分化成為新生的肌肉細胞并且替代缺失的肌肉纖維組織。當然，免疫細胞和干細胞之間的相互作用并不于骨骼肌，這種現(xiàn)象在小鼠的許多器官中都能夠觀察到，比如在慢性肝損傷期間，巨噬細胞會分泌一種名為Wnt3a的蛋白，該蛋白會驅(qū)動局部的肝臟干細胞分化成為成熟的肝細胞。
研究者指出，基于很多研究結(jié)論，機體中免疫細胞是干細胞生境中的重要組分，而這在損傷誘導的組織再生過程中扮演著重要的角色；從理論上來講，靶向作用特定的免疫細胞就可以促進機體組織愈合，然而每一種免疫細胞群體中的多樣性及異質(zhì)性使得研究者們很難開發(fā)出有效的療法，因此后期研究人員需要進行更多深入的研究來幫助區(qū)分免疫細胞亞群，并且?guī)椭斫獾降啄姆N細胞可以被靶向作用來對損傷的組織產(chǎn)生修復效應。
干細胞在疾病中的應用
免疫細胞和干細胞之間的“通訊”并不總是在機體中很好地發(fā)揮作用，有時候細胞間的相互作用會導致纖維化和器官衰竭的發(fā)生，在接近患杜氏肌營養(yǎng)不良的慢性肌肉損傷的小鼠模型中會出現(xiàn)免疫細胞的滲入及纖維脂肪形成祖細胞活性異常延伸現(xiàn)象，同時小鼠模型機體中衛(wèi)星干細胞的再生能力也會減少，這些異常都是由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因的缺陷所引發(fā)，zui終就會導致膠原過度沉積和分裂。
去年來自英屬哥倫比亞的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在健康肌肉的再生過程中，急性損傷三天后，纖維脂肪形成祖細胞(FAP)的數(shù)量會明顯增加，但在第五天時細胞的數(shù)量就會快速恢復至受傷前的水平；結(jié)果表明，巨噬細胞可以直接引發(fā)FAP數(shù)量的快速下降，而免疫細胞分泌的TNF則可以結(jié)合FAPs并且給其發(fā)送信號使其經(jīng)歷細胞凋亡。
當免疫細胞開始通過同癌癥干細胞相互作用支持腫瘤的生存和轉(zhuǎn)移時，這時候免疫細胞就開始變得極度危險，許多傳統(tǒng)的癌癥化療方法都會有差別地殺滅處于活性狀態(tài)正在分裂的癌癥干細胞及其子代細胞，但這些療法似乎對于分裂緩慢的癌癥干細胞并無作用，這就會導致癌癥患者的疾病復發(fā)甚至疾病轉(zhuǎn)移；如今科學家們正在通過研究來理解并且靶向作用癌癥干細胞，更有意思的是研究者或許會以機體自身的免疫系統(tǒng)為靶點來開發(fā)相應的抗癌療法。
腫瘤微環(huán)境中水平zui高的免疫細胞當屬巨噬細胞了，研究者推測，巨噬細胞可以提供特殊的抗腫瘤免疫力，我們都知道，腫瘤微環(huán)境中包含著各種可以信號，這些信號可以將這些細胞重新轉(zhuǎn)化成為腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAMs），從而再次誘發(fā)癌癥惡化、侵襲及對藥物產(chǎn)生耐受性，比如乳酸，其可以通過將正常巨噬細胞轉(zhuǎn)化為TAMs來促進肺癌和黑色素瘤的發(fā)展，新生的TAMs可以產(chǎn)生高水平的血管內(nèi)皮生長因子（VRGF）來促進腫瘤血管化，并且會產(chǎn)生一種特殊酶類來幫助細胞進行氮代謝，增加腫瘤細胞的增殖能力；的確許多臨床研究結(jié)果都表明，巨噬細胞密度的增加和甲狀腺癌、乳癌、肺癌及肝癌患者較差的預后都有著強烈的關(guān)系。
近來有研究表明，某些癌癥干細胞可以促進正常巨噬細胞轉(zhuǎn)化為TAMs；去年來自克立夫蘭診所的研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細胞瘤中的癌癥干細胞可以分泌一種名為骨膜蛋白(Periostin)的潛在化學吸引劑來指導血管衍生的巨噬細胞遷移到腫瘤中去，在腫瘤中這些巨噬細胞可以進一步被轉(zhuǎn)化成為TAMs；在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，遺傳沉默的骨膜蛋白可以減少腫瘤中TAMs的數(shù)量，從而抑制腫瘤的生長并且延長動物的生存期。
目前研究人員正在開發(fā)新型方法來抑制巨噬細胞發(fā)生侵潤，同時研究者也將通過研究獲得腫瘤支持性身份，并且干擾腫瘤干細胞和TAMs之間的交聯(lián)。早在2013年研究者進行的一項對胰腺癌小鼠的研究中，他們就發(fā)現(xiàn)，抑制對遷移和生存非常關(guān)鍵的巨噬細胞受體CSF1R 和CCR2功能可以降低胰腺癌癌癥干細胞的總體數(shù)量，并且增強化療治療的作用及抑制癌癥轉(zhuǎn)移，同時當利用靶向作用CSF1R的藥物對患者進行治療時，患者機體腫瘤位點的TAMs的水平就會明顯降低，同時患者的預后結(jié)果也會表現(xiàn)較好。
組織中固有的干細胞具有明顯的再生能力，同時也產(chǎn)生了多樣的成熟細胞類型，為了扮演好在組織維持和再生過程中固有的角色，這些干細胞依賴于多種類型細胞提供的信號，其中就包括局部或系統(tǒng)環(huán)境中的免疫細胞，如今研究者通過多年研究深入揭示了多種類型的免疫細胞和干細胞之間的復雜關(guān)聯(lián)，他們希望后期可以通過更好地利用干細胞的潛能來開發(fā)出治療疾病的新型療法。